首个华人诺贝尔生理学或医学奖背后的研究历程全纪录

青蒿素类抗疟新药研发历史的第一手客观呈现

中国特殊科研任务523项目背后的真实现场。

张剑方著的《迟到的报告(1967-2017中国523项目50周年纪念版)》记录了从中药青蒿到青蒿素及其衍生物，从青蒿素类单方药到复方药，青蒿素实验室提取物到工业化大规模生产的研发、生产历程。

青蒿素是治疗疟疾的全新化学结构药物，源于传统中医药，其衍生物与复方疗法(AcTs)如今在恶性疟疾肆虐的世界疟区广泛使用，不仅挽救了数百万生命，更初步控制了疟疾在全球范围内的流行状况。这一由中国研究人员原创的医学创举，诞生自一项名为523项目的特殊使命。该项目立项于1967年5月23日的中国，在当时国内形势不稳定、科研设备简陋、科技人员短缺等条件下，军民联合，组织全国60多个科研单位、500多名科研人员，以科研集体大协作的形式，取得了多项具有国际水平的科技成果。本书正是对这一段青蒿素类抗疟新药研发历史的客观记录。

张剑方著的《迟到的报告(1967-2017中国523项目50周年纪念版)》记录了从中药青蒿到青蒿素及其衍生物，从青蒿素类单方药到复方药，青蒿素实验室提取物到工业化大规模生产的研发、生产历程。本书在2∞6年版《迟到的报告》的基础上增加了青蒿素发现、化学结构以及单药、复方药物研究工作中的详尽细节，更完整地向读者们展现了数十年如一日地在边疆部队、黎村苗寨和傣家村寨完成大量新药现场和临床试验研究的科技卫生人员与无名英雄们。在中国523项目立项50周年之际，本书末尾以火事记的形式整理了翔实、有据的历史资料。在青蒿素受到越来越多国际关注的今天，本书真实呈现了中国523项目这一特殊科研任务，是对青蒿素发现史感兴趣的读者不容错过的绝佳参考。

写在《迟到的报告：中国523项目50周年纪念版》之前

序

前言

第一部分 中国523项目青蒿素研发纪实

第一章 523任务及其历史贡献

 1．军事行动的无形杀手

 2．应急防治方案先行启动

 3．523任务全国大协作

 4．科学的组织管理模式

 5．大协作大丰收的成果

第二章 523任务发现了青蒿素

 1．发掘中医药开辟新道路

 2．青蒿治疟疾民间有基础

 3．中药所复筛青蒿出苗头

 4．黄花蒿托起璀璨的明珠

 5．组织小会战三方聚北京

 6．治疗恶性疟耿马报佳音

第三章 组织大会战创造高速度

 1．北京会议推进青蒿研究

 2．成都会议部署青蒿大会战

 3．按部署青蒿研究全面开展

 4．黄浦江畔初解青蒿素结构

 5．青蒿素立体结构最终确证

 6．完善研究为成果鉴定作准备

第四章 丰硕的成果历史的丰碑

 1．药学研究项目齐全

 2．临床试用基础厚实

 3．资源分布基本掌握

 4．药理特点初步摸清

 5．提取工艺基本确定

 6．化学结构谜团破解

第五章 鉴定会宣告抗疟药青蒿素诞生

 1．集体创造分工汇报

 2．排名争议达成一致

 3．各家贡献尊重历史

 4．发明证书归属六家

 5．青蒿素化学结构公开

 6．战备生产各显真功

第六章 青出于蓝而胜于蓝

 1．改造结构上海药物所领军

 2．衍生物研究抓住重点目标

 3．蒿甲醚临床试验获得成功

 4．首选青蒿琥酯救治脑型疟

 5．青蒿素研发实用新剂型药

 6．双氢青蒿素及其片剂的研发

 7．青蒿素类药新药首批审评

第七章 通向世界道路曲折

 1．论文发表世界卫生组织寻求合作

 2．世界卫生组织在北京举行研讨会

 3．青蒿素指导委员会成立

 4．GMP检查条件未获通过

 5．合作谈判无结果而告终

 6．蒿甲醚蒿乙醚又起风波

第八章 为了造福全球疟疾病人

 1．学后反思兴业须靠自强

 2．首个吨级青蒿素工厂建成

 3．路漫漫科工贸共同打市场

 4．青蒿素复方技术我国领先

 5．新药研发国际合作创先例

 6．为了再创青蒿素的新辉煌

第九章 回顾历史启示良多

 1．国家领导人的关怀

 2．大协作劣势变优势

 3．远近结合立足创新

 4．中西结合殊途同归

 5．团结一心无私奉献

第十章 青蒿素荣誉属集体

第二部分 为无名英雄点赞

青蒿情黄花香——深切怀念周克鼎同志

思念克鼎回忆青指

无私的品格青蒿素“教父”

忆与周克鼎同志相处的往事

第三部分 中国523项目和抗疟新药开发及应用大事记(1964-2015)

附录1 抗疟中草药研究工作经验总结

附录2 植物驱避剂研究工作经验总结

附录3 523抗疟药青蒿素及其衍生物研究专题工作报告(摘录)

附录4 523抗疟药物专业组科研工作报告(摘录)

附录5 523驱避剂、杀虫药械专业组科研工作报告(摘录)

附录6 523临床和脑型疟疾救治专业组工作报告(摘录)

附录7 523疟疾免疫专业组工作总结报告(摘录)

附录8 523科研成果名称及研制单位

附录9 国家卫生部、国家科委、国家医药管理总局、总后勤部联合颁发奖状的523单位

附录10 颁发个人荣誉证书名单

附录11 中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会名单

附录12 一位外国学者的感言

附录13 来自毛主席的礼物

注释

编后记

出版后记

余亚纲、顾国明在早期所进行的中医文献治疟用药的频率统计，其中为鼠疟试验证明有效的青蒿、雄黄等多种可供筛选的中药的经验值得总结。

1971年5月，根据国务院、中央军委(71)国发文29号文件下达的通知，全国523领导小组在广州召开“疟疾防治研究工作座谈会”，再次强调了523任务的重要性。会后各地区都加强了对523工作的领导，尤其是卫生邵成为全国523领导小组组长单位(原组长单位被撤销合并于中国科学院)，敦促研究工作停顿的中医研究院中药研究所重新开展研究工作。

1971年6月，中医研究院中药所重新组建523小组，由军事医学科学院微生物流行病研究所，帮助建立鼠疟实验评价模型。屠呦呦等研究人员根据高邮实地调查和余亚纲工作的结果，依照中草药有效成分提取研究过程中水、醇、醚等溶剂选择的基本技术思路，重新复筛曾出现高原虫抑制率的青蒿，并受多处记载、也由余亚纲记录在案的水渍青蒿“绞汁服”的启发，认为温度过高也有可能对青蒿有效成分造成破坏而影响疗效，由用乙醇提取改为用沸点和极性比乙醇低的乙醚反复提取，结果显示青蒿乙醚提取物可使鼠疟原虫近期的抑制率明显提高，达到近100％。此结果证实提取温度和溶剂极性会对青蒿有效成分的富集和疗效造成影响，追根溯源，与东晋葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》中记述的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的情形相符。

1972年3月，全国523办公室在南京召开化学合成药和中草药两个专业组会议。在中草药专业组会议上，屠呦呦代表中医研究院中药所，报告了青蒿对鼠疟原虫近期抑制率近100％的实验结果。中草药专业组各单位报告了有较好抗疟效果的中草药如鹰爪、仙鹤草、陵水暗罗等10余种，有的对鼠疟抑制率也有80％～90％。青蒿乙醚提取物的效果受到523办公室和专业组的重视，要求中医研究院中药所抓紧时间，对青蒿的提取方法、药效、安全性做进一步实验研究，在肯定临床疗效的同时，加快开展有效成分或单体的分离提取工作。”

在523办公室的支持和协调下，中医研究院中药所进一步实验，在将青蒿乙醚提取的中性部位产物(编号91)进行临床前动物毒性试验时，出现一定毒性(后试验证明是动物本身的病变，而非中毒)。因此，围绕着这一乙醚提取物能否进行临床试用产生了分歧。药理室景厚德教授等认为，不应马上进行临床试验。另有人认为，可先由科研人员试服，若无明显毒性，即可上临床进行试用观察。中医研究院中药所领导和专家经多次研究，由多名科技人员健康志愿者试服，未发现明显毒副作用后，于1972年8—10月到海南岛昌江县石碌铁矿进行临床试验。同时经523办公室协调，安排解放军302医院在北京对间日疟进行临床疗效观察。经过共29例临床试用，取得了比较满意的结果。现将当年临床试用结果的资料节录如下：  1972年8～1 0月采用乙醚提取中性部分在昌江地区(海南)对当地外来人口间日疟1 1例、恶性疟9例、混合感染1例(编者注：已归入间日疟中)，及北京302医院验证间日疟9例，共30例进行了临床观察。三种剂量均有效，其中大剂量组(每日4次，每次3克，共36克)疗效更明显。对间日疟平均退热时间1 9小时6分，对外来人口恶性疟平均退热时间35小时59分，但短期内有原虫复现(原“临床验证小结”的原始资料恶性疟9例，7例有效，2例无效圳)。由于药物体积较大，无法再加大剂量进行观察，但发现大剂量组的原虫复现较小剂量组有所减少。临床观察药物对胃肠道、肝、肾功能等未见明显副作用，个别病人出现呕吐、腹泻现象，302医院2例转氨酶偏高病人服药后转氨酶继续增高，但1～2周左右恢复正常。

1971—1972年，中医研究院中药所的青蒿研究工作的进展，对之后青蒿的深入研究和青蒿素的发现有着重要的意义。中医研究院中药所1971年下半年的青蒿乙醚提取物对鼠疟原虫近期抑制率达近1000名的结果和1972年用青蒿乙醚提取物中性部分临床试用的良好结果，在实验室和临床上进一步肯定了中药青蒿的抗疟效果，使青蒿研究迈出了重要的一步，对以后青蒿素的研究有重要启示。P22-23

为了援外、战备紧急任务的需要，国家科委、中国人民解放军总后勤部于1967年5月23日在北京饭店召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”(此后项目代号为523任务)，组织国家相关部委、军队直属单位及10省、市、自治区和有关军区的医药科研、医疗、教育、生产等单位，针对热带地区抗药性恶性疟疾严重影响部队战斗力的问题，开展防治药物的研究，从此拉开了抗疟新药研究的序幕。

523任务是在一个特殊历史条件下，由全国60多个科研单位、500多名科研人员组成的一个科研集体，在全国523领导小组统一组织管理下共同执行的一项特殊的使命。凡能参加这项毛泽东主席和周恩来总理所关心的工作的人员都感到无上光荣。同时，援外、战备的重任，成为激励这支队伍顽强拼搏、无私奉献的强大动力。经过20年(1967—1987)艰苦奋战，这支队伍研制出一系列行之有效的疟疾预防、治疗、急救药物，并取得其他科研成果100余项，圆满完成此项任务，从祖国医药宝库中发掘出新一代抗疟药——青蒿素及其衍生物，并创新发明了一批青蒿素类复方抗疟新药，成为全球遏制疟疾行动的主流药物。

青蒿素的发现及其衍生物的发明，是世界抗疟药研究发展史上继奎宁之后的一个重大突破，是继承发扬我国医药学遗产的一项重大科研成果，是社会主义大协作的一曲凯歌，也是我国对世界抗疟灭疟的巨大贡献。

多年来，世界卫生组织在对我国青蒿素类抗疟药研究报告进行论证后，从1995年起，陆续将我国研发生产的蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿甲醚一本芴醇复方(复方蒿甲醚)列入了第9、1l和12版“基本药物目录”(Essential MedicineList)，推荐给世界各国。青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素的原料药和制剂收载于世界卫生组织第3版(2003)；复方蒿甲醚、本芴醇收载于第4版(2013)《国际药典》(The International．Pharmacopoeia)中。这是对我国自主研发的新药的肯定。同时，这在中国自主研发新药的历史上还是第一次。2006年1月，世界卫生组织宣布青蒿素类药物是全球未来遏制疟疾的希望，为了避免长期广泛使用青蒿素类单药产生抗药性这一问题，明确要求任何一个国家在改变本国现有疟疾治疗政策时，必须使用由青蒿素类药物组成的复方或联合用药。。由此可见我国发明和创新的青蒿素类抗疟药物走在了世界前列。

美国出版的古德曼和吉尔曼主编的《治疗学的药理学基础》(Goodman＆Gilman j the Pharmacological Basis D厂Therapelltics)一书是一本国际公认的经典药理学教科书。自1941年第1版问世后，每5年再版1次，至今(2005年)已出版了11版，畅销全球。该书记载的抗疟药，40多年来都把氯喹作为首选抗疟药，而从第10版(2001年)开始，则将我国发明的青蒿素及其衍生物改列为抗疟药的首选药物，氯喹及其同类药物降为第3位。’

2002年3月14日，美国《远东经济评论》杂志发表的一篇题为《中国革命性的医学发现：青蒿素攻克疟疾》的文章，指出当时越南战火正酣，为了支持河内，中国医学工作者们急欲在最短的时间内研制出能够有效控制疟疾的药物。经过全国范围内大规模的合作研究，他们将这项发现成功地运用到临床治疗疟疾。从那时起，一些更有效的青蒿素衍生物抗疟药在中国的研究中心里被研究成功。香港科技大学的理查德·海恩斯(Richard}laynes)教授在该文章中认为： “这项研究是整个20世纪下半叶最伟大的医学创举”，“是中国人伟大的科学发现”“应该授予诺贝尔奖”。 “真正让他们的外国同行们刮目相看的是，中国研究人员在进行高尖端的科学实验时，使用的全都是西方国家早就弃之不用的落后仪器。”‘20世纪70年代，中国国内形势很不稳定，科研设备落后，科研工作处于停顿状态，竟然能在不长的时间里获得如此高水平的成果，确实发人深思。

2004年美国国家出版社出版的医学研究所抗疟药经济学委员会专著‘，建议加速采纳以青蒿素为基础的复方疗法(ACTs)，指出这是最重要的控制疟疾的措施。中国原创，由瑞士和中国共同研发的复方蒿甲醚是唯一被美国食品药品监督管理局批准在美国上市的青蒿素类复方抗疟药。

随着青蒿素类药物在国际上的声望越来越高，国内外有些学者对研究青蒿素的历史也表现出极浓厚的兴趣，纷纷向有关单位和人员约稿，或要求采访。有的已开始撰写青蒿素的发现历史。青蒿素发现史正成为一个热门的题材。作为当年523任务和青蒿素研发的主要组织管理者，原全国523领导小组及其办公室，各地区523办公室的人员以及部分曾参加这项研究的科技人员，都深感有责任把亲身经历的这一历史过程介绍出来，为对此感兴趣的国内外医药界、传媒等有关人士，提供真实有据的参考资料。

由于523任务结束多年，原承担523项目单位的层层建制早已解散，而青蒿素研究工作涉及的单位很多，仅为青蒿素成果鉴定会提供实验研究资料的就多达45个，其他短期参加部分工作的单位则更多，因此本资料难以把每个单位、每项工作的细节都详细提到，只能对研究过程主要情况做一概述。

人类在与疟疾抗争的漫长求生史中，不断地寻找真正的病因、有效的预防与治疗手段：从1902年因为证实疟蚊在疟疾传播途径中的媒介作用而获得诺贝尔生理学或医学奖的英国军医罗纳德·罗斯(Ronald Ross)，到1907年因为对疟原虫虫体的发现和研究而获奖的法国军医夏尔·拉韦兰(Char‘les LI A．L,averan)，再到2015年首位华人诺贝尔生理学或医学奖得主、也是首位亚洲及华人女性自然科学类诺贝尔奖得主屠呦呦——这三处交点，记录了人类面对疟疾时，从蒙昧走向更多已知的历程。

《迟到的报告：中国523项目50周年纪念版》是对第三处交点的补全，以期通过客观、全面的梳理，更完整地呈现青蒿素及其衍生物发现、研制与应用推广的真实历史。本书是对我国医药科学家50年来持续探索、特殊历史时期如何举全国之力开展大科研项目的全记录；同时，对于每一位曾经参与523项目的工作人员来说，本书也是献给他们的珍贵回忆。

距离上一版《迟到的报告》的出版，已过去了十多个年头。本次的50周年纪念版在旧版的基础上，更正了部分重要事件、补充了更详尽的项目历史；其中新增补的第二部分“为无名英雄点赞”，既集结了对周克鼎同志的追忆与怀念，又希望为新时代科研项目的管理提供一些可参考的经验与洞见；另外，本书的第三部分附上了523项目和青蒿素类抗疟药研究与发展的主要事件，为广大读者以及后续的研究者们提供可检索的历史资料。

现在，青蒿素类药物已使全球疟疾发病率得到了有效的遏制甚至扭转，挽救了全球千百万患者的生命。本书的出版是每一位523项目工作人员的心愿，也愿每一位读者都能通过本书分享由中国研究人员原创的医学创举惠及全人类所带来的喜悦。

没有523，就没有青蒿素。

——中国工程院沈家祥院士

本书颂扬了那些在偏远地区从事研究和多年过着艰苦生活的中国研究科技人员。

——原瑞士罗氏远东研究基金会医学主任

美国华尔特·里德陆军医学研究院疟疾研究部研究员

基思·阿若德

继青蒿素之后，人们把复方蒿甲醚称为“治疗疟疾的一大希望”。中国在中药学基础上发明的复方蒿甲醚，是近50年来人类治疗疟疾工作的大进步。

——前世界卫生组织驻华代表亨克·贝克丹姆博士

青蒿素类抗疟新药的发展毫无疑问地实现了到2015年“遏制并开始扭转疟疾发病率”的疟疾具体目标。全球疟疾控制是过去15年来真正伟大的公共卫生成就之一。

——前世界卫生组织总干事陈冯富珍博士